【醫療器械軟件注冊】醫療器械數字醫療指導原則體系構建進展簡介

原標題：適應行業發展水平 緊跟法規要求變化——醫療器械數字醫療指導原則體系構建進展簡介

數字醫療（Digital Health）是指以計算機技術為基礎的信息通信技術（ICT）與醫療器械的交叉融合，涉及軟件、網絡安全、人工智能、大數據、移動計算、云計算、5G、虛擬現實等技術領域。數字醫療具有自身特點，其監管問題已成為國際醫療器械監管研究的焦點之一。

我國自2012年4月發布《關于醫療器械軟件注冊申報基本要求的說明》以來，大力推進醫療器械數字醫療指導原則體系構建工作，陸續發布多項數字醫療指導原則，涵蓋分類界定、產品命名、技術審評、體系核查等方面。

今年3月，《醫療器械軟件注冊審查指導原則（2022年修訂版）》《醫療器械網絡安全注冊審查指導原則（2022年修訂版）》《人工智能醫療器械注冊審查指導原則》發布，標志著我國醫療器械數字醫療指導原則體系構建工作已取得重要階段性進展。

優化醫療器械軟件注冊審查要求

2015年8月發布實施的《醫療器械軟件注冊技術審查指導原則》為第一版醫療器械軟件指導原則，在指導企業準備注冊申報資料和規范審評要求等方面發揮了重要作用。不過，由于當時行業發展水平較低，第一版醫療器械軟件指導原則的審評要求整體低于歐美國家和地區，但也有自身特色，如重大軟件更新判定原則更細致，突出核心算法并根據算法成熟度區分要求，現成軟件根據使用方式（部分使用、全部使用）區分要求并提出遺留軟件概念，引入軟件質量度量要求等。

《醫療器械軟件注冊審查指導原則（2022年修訂版）》（以下簡稱第二版軟件指導原則）基于前版修訂，主要有五方面考量：一是行業發展水平已有較大進步，審評要求需要適當調整；二是審評經驗積累較為充足，需要歸納總結；三是國際監管研究進展較快，需要參考借鑒，特別是國際醫療器械監管機構論壇（IMDRF）相關文件成果；四是需要滿足醫療器械數字醫療指導原則體系構建的規劃要求；五是需要與醫療器械新法規相協調。

第二版軟件指導原則是醫療器械數字醫療指導原則體系的基礎，也是醫療器械軟件的通用指導原則。該指導原則包括適用范圍、主要概念、基本原則、現成軟件、質量管理軟件、醫療器械軟件生存周期過程、技術考量、醫療器械軟件研究資料、注冊申報資料補充說明、附錄等內容；適用于醫療器械軟件的注冊申報，包括第二、三類獨立軟件（本身即為醫療器械的軟件，SaMD）和含有軟件組件（醫療器械內含的軟件，SiMD）的醫療器械；適用于自研軟件（企業進行完整生存周期控制的軟件）、現成軟件（企業無法證明或未進行完整生存周期控制的軟件）的注冊申報，也可用作醫療器械軟件、質量管理軟件（醫療器械質量管理所用軟件，非醫療器械軟件）的體系核查參考。

第二版軟件指導原則明確，需結合軟件特性，采用基于風險的、全生命周期管理的方法實現醫療器械軟件科學監管。“基于風險”是指醫療器械軟件的監管要求取決于其風險程度，軟件風險程度越高，生存周期質控要求越嚴格，注冊申報資料越詳盡。軟件風險程度采用軟件安全性級別表述，分為輕微、中等、嚴重三個級別，可結合預期用途、使用場景、核心功能進行綜合判定。“全生命周期管理”是指在醫療器械全生命周期中考慮軟件質控要求，并將風險管理、配置管理、缺陷管理、可追溯性分析貫穿全程。

第二版軟件指導原則較前版主要有以下修訂：

首先，明晰概念以幫助理解。軟件概念眾多，相互交叉，同詞異義、異詞同義的現象較為普遍，增加了理解和操作難度。因此，第二版軟件指導原則著重介紹醫療器械軟件、系統軟件、應用軟件、中間件、支持軟件、軟件生存周期、軟件測試、軟件驗證、軟件確認、軟件可追溯性分析、軟件更新、軟件版本、軟件算法、軟件功能、軟件用途等概念和要求，以及現成軟件、現成軟件組件（醫療器械軟件的組成部分）、外部軟件環境（醫療器械軟件運行環境的組成部分）、遺留軟件、成品軟件、外包軟件等概念和要求。

其次，擴展內容以提升能力。第二版軟件指導原則結合審評工作實踐和國際監管研究進展，新增互操作性、測量功能、非醫療器械功能、植入物產品設計軟件、使用期限、通用計算平臺、中間件、人因與可用性等要求；調入2017年發布的《移動醫療器械注冊技術審查指導原則》關于云計算的要求、《醫療器械網絡安全注冊技術審查指導原則》關于接口和訪問控制的要求；可追溯性分析由高風險醫療器械軟件擴至全部醫療器械軟件，現成軟件由應用軟件擴至應用軟件、系統軟件、中間件、支持軟件；細化重大軟件更新判定原則；考慮到行業實際情況，軟件可靠性、功能安全僅作為建議，異常處理、新技術僅作原則性說明，待時機成熟時納入考量；鼓勵提交產品市場宣傳材料，該材料僅作為審評參考材料以補充產品信息，既非審評對象，也不作為審評決策依據。

再次，細化要求以便于操作。自研軟件研究報告刪除適用范圍、禁忌癥、臨床評價三個重復條款，細化接口、用戶界面、云計算、開發測試環境等要求，可追溯性分析單獨設立條款，核心算法改為核心功能并明確全新的算法、功能和用途均需評價，增加結論以體現企業主體責任；自研軟件更新研究報告由兩類細分為三類，將增強類軟件更新研究報告拆分為完善型和適應型軟件更新研究報告，前者細化要求，后者簡化要求，同時調整糾正類軟件更新研究報告體例。現成軟件研究資料細分為現成軟件組件研究資料和外部軟件環境評估報告，前者根據使用方式細化要求，后者統一要求。刪除軟件版本命名規則真實性聲明要求以避免重復，延續注冊刪除輕微軟件更新、重大軟件更新特殊情況以簡化要求。獨立軟件結構組成信息由交付形式（如光盤）改為交付內容（如安裝程序），產品技術要求模板調整了條款順序；軟件組件產品技術要求補充使用限制、接口、訪問控制、運行環境、性能效率等要求。GB/T 25000.51適用范圍由獨立軟件擴至醫療器械軟件，在軟件研究資料中提交自測報告或自檢報告（含檢驗報告），不再要求在產品技術要求中體現。

最后，審評與體系核查相結合。強化與《醫療器械生產質量管理規范附錄獨立軟件》及其現場檢查指導原則的關聯性，細化軟件生存周期過程（含敏捷開發）質控要求，包括軟件測試、軟件驗證、軟件確認、軟件可追溯性分析等內容。以軟件版本命名規則為切入點，實現審評與體系核查的聯動，注冊申報資料所述軟件版本命名規則需與質量管理體系保持一致，軟件更新的版本變更需符合軟件版本命名規則，若不符合需采取糾正預防措施（CAPA）并記錄。考慮到行業實際情況，全部源代碼均需測試，但可采用多種測試方法予以實現，源代碼追溯分析活動追溯至軟件單元（列明名稱）即可。質量管理軟件按照《醫療器械生產質量管理規范》要求需進行確認，可參照成品軟件、自研軟件的適用要求開展確認工作。考慮到某些植入物產品設計軟件對植入式醫療器械安全有效性影響較為顯著，雖為質量管理軟件，也需提交相應注冊申報資料。明確遺留軟件判定時間以《醫療器械生產質量管理規范》全面實施日期（2018年1月1日）為準。

加強醫療器械網絡安全管理

2017年1月發布的《醫療器械網絡安全注冊技術審查指導原則》是《醫療器械軟件注冊技術審查指導原則》的重要補充，有力推動了醫療器械網絡安全水平的提升。鑒于當時行業發展水平不高，該指導原則設置了過渡期，于2018年1月1日正式實施，同時審評要求低于歐美國家和地區。《醫療器械網絡安全注冊審查指導原則（2022年修訂版）》（以下簡稱第二版網絡安全指導原則）基于前版修訂，遵循第二版軟件指導原則的修訂思路，并強化二者的協調關系。

第二版網絡安全指導原則是醫療器械數字醫療指導原則體系的重要組成部分，也是醫療器械網絡安全的通用指導原則。該指導原則包括適用范圍、主要概念、基本原則、醫療器械網絡安全生存周期過程、技術考量、醫療器械網絡安全研究資料、注冊申報資料補充說明等內容；適用于醫療器械網絡安全的注冊申報，包括具備電子數據交換、遠程訪問與控制、用戶訪問三種功能其中一種及以上功能的第二、三類獨立軟件和含有軟件組件的醫療器械；同樣適用于自研軟件、現成軟件的注冊申報，也可用作醫療器械軟件、質量管理軟件的體系核查參考。該指導原則明確，醫療器械網絡安全是醫療器械安全有效性的重要組成部分，采用基于風險的全生命周期管理的方法實現科學監管，并需充分利用網絡安全漏洞披露機制。

第二版網絡安全指導原則較前版主要有以下修訂：

首先，重點介紹醫療器械網絡安全、醫療器械相關數據、醫療器械電子接口、醫療器械網絡安全能力、網絡安全驗證與確認、網絡安全可追溯性分析、網絡安全事件應急響應、醫療器械網絡安全更新等概念和要求。

其次，根據我國網絡安全法律法規要求，結合審評工作實踐和國際監管研究進展，新增網絡安全事件應急響應、漏洞評估、遠程維護與升級、醫療數據出境、遺留設備等要求，補充重大網絡安全更新判定原則以便操作。考慮到行業實際情況，以網絡安全能力建設為抓手，幫助行業提升醫療器械網絡安全水平，由前版19項能力升級為22項能力。

再次，細化網絡安全研究資料要求。網絡安全研究資料由統一要求改為基于軟件安全性級別區別要求，中低風險產品降低要求。自研軟件網絡安全研究報告參照第二版軟件指導原則體例，補充數據架構、網絡安全能力、網絡安全補丁、需求規范、網絡安全事件應急響應、漏洞評估等要求，增加結論以體現企業主體責任。現成軟件研究資料細分為現成軟件組件研究資料和外部軟件環境評估報告，前者根據使用方式細化要求，后者與第二版軟件指導原則要求相同，無須重復提交。延續注冊刪除輕微網絡安全更新以簡化要求。

最后，考慮到行業實際情況，不要求單獨建立醫療器械網絡安全生存周期過程，而是將其作為醫療器械軟件生存周期過程的重要組成部分予以整體考慮，滿足《醫療器械生產質量管理規范附錄獨立軟件》及其現場檢查指導原則即可，后續待時機成熟時予以考量。同時，鑒于網絡安全事件具有特殊性，審評和體系核查均加強網絡安全事件應急響應要求。

實現人工智能醫療器械科學監管

我國于2019年7月在全球率先發布《深度學習輔助決策醫療器械軟件審評要點》（以下簡稱《深度學習審評要點》），明確人工智能醫療器械審評關注重點，引發國際廣泛關注。《人工智能醫療器械注冊審查指導原則》（以下簡稱《人工智能醫療器械指導原則》）基于《深度學習審評要點》，結合20余項產品審評工作經驗和監管科學研究成果制定，遵循第二版軟件指導原則的修訂思路，并強化二者的協調關系。

《人工智能醫療器械指導原則》是醫療器械數字醫療指導原則體系的重要組成部分，也是人工智能醫療器械的通用指導原則。該指導原則包括適用范圍、主要概念、基本原則、人工智能醫療器械生存周期過程、技術考量、算法研究資料、注冊申報資料補充說明等內容，適用于人工智能醫療器械的注冊申報，包括第二類、第三類人工智能獨立軟件和含有人工智能軟件組件的醫療器械；適用于自研軟件的注冊申報，現成軟件組件參照執行，不適用于外部軟件環境；也可用作人工智能醫療器械的體系核查參考，質量管理軟件若采用人工智能技術實現其功能或用途亦可參考使用。明確需結合算法特性（如黑盒算法可解釋性），采用基于風險的全生命周期管理的方法實現人工智能醫療器械的科學監管。

《人工智能醫療器械指導原則》較《深度學習審評要點》主要有以下修訂：

首先，重點介紹了人工智能醫療器械、人工智能醫療器械類型、人工智能算法更新以及人工智能新技術等概念，以幫助理解。

其次，基于行業發展水平，結合監管科學研究成果和國際監管研究進展，新增強化學習、聯邦學習、生成對抗網絡、持續學習/自適應學習、壓力測試、對抗測試、人工智能算法編程框架、人工智能芯片、人因與可用性等要求。考慮到持續學習/自適應學習具有特殊性，明確其不得用于臨床，僅可用于算法訓練或醫學研究。其他人工智能新技術僅作原則性要求。對于黑盒算法可解釋性，要求開展算法性能影響因素分析，明確使用限制并在說明書予以提示，同時建議與現有醫學知識建立關聯。

再次，細化注冊申報資料要求。補充算法研究資料要求，明確算法研究報告、算法更新研究報告的使用條件和內容要求。細化第三方數據庫、白盒算法、遷移學習、注冊單元與檢測單元、自動標注、在線標注、算法性能評估結果比較分析、算法性能綜合評價等要求。說明書要求需根據算法性能影響因素分析結果、算法性能綜合評價結果明確產品使用限制，輔助決策類產品需明確決策指標定義或其來源依據。中高風險產品若為全新類型，需提交算法研究資料，若為成熟類型，明確算法基本信息即可；低風險產品無論是全新類型還是成熟類型，明確算法基本信息即可。

最后，考慮到很多企業剛進入醫療器械行業，對于醫療器械質量管理體系要求的理解和認識有所欠缺，故基于《醫療器械生產質量管理規范附錄獨立軟件》及其現場檢查指導原則，以有監督深度學習產品為例，詳細說明了人工智能醫療器械生存周期過程質控要求，涵蓋需求分析、數據收集、算法設計、驗證與確認、更新控制等階段。

目前，我國醫療器械數字醫療指導原則體系已基本涵蓋數字醫療全部內容，監管要求與歐美國家和地區整體相當，并根據我國國情適當調整，具有自身特色。隨著信息通信技術的快速發展，數字醫療新技術新產品將層出不窮，需要持續推進醫療器械數字醫療監管研究及其指導原則體系構建工作，及時有效應對監管挑戰，促進行業健康發展。

（作者單位：國家藥監局醫療器械技術審評中心）