器審中心發布關于隱球菌莢膜多糖抗原檢測試劑臨床性能評價情況

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原標題：隱球菌莢膜多糖抗原檢測試劑臨床性能評價情況

2018年4月2日，國家藥品監督管理局批準了第一個隱球菌抗原檢測試劑盒（膠體金免疫層析法）上市，隨后陸續批準三個同類產品。目前該類產品的適用樣本類型有腦脊液和血清，針對腦脊液樣本類型的預期用途和臨床性能評價要求已經明確，即預期用途用于隱球菌性腦膜炎的輔助診斷。上述已批準的四個產品均包含腦脊液樣本類型，其中一個產品包括血清樣本類型但其預期用途限定在隱球菌性腦膜炎的輔助診斷，關于血清樣本類型的預期用途和臨床試驗要求仍需進一步明確，本文將隱球菌莢膜多糖抗原檢測試劑血清樣本臨床性能評價情況進行簡要介紹。

一、隱球菌概述

隱球菌病是一種由隱球菌感染引起的深部真菌病，可累及全身多個系統。隱球菌屬內對人致病的最主要病原菌是新生隱球菌（Cryptococcus neoformans）和格特隱球菌（Cryptococcus gattii）。根據新生隱球菌莢膜多糖成分和生化方面的差異，將新生隱球菌分成2個變種（新生隱球菌新生變種C.neoformans var.neoformans和新生隱球菌格魯比變種C.neoformans var.grubii），按血清學分為A、B、C、D和AD型5個型。其中新生變種為血清D、AD型，歐洲、南美洲流行；格魯比變種為血清A型，全球流行；格特隱球菌為血清B、C型，在熱帶亞熱帶溫帶流行；我國血清型主要為A型。此外，還發現了新生變種與格魯比變種的雜合體（血清型AD）。隱球菌的基因型包括新生隱球菌的VNⅠ、Ⅱ、Ⅳ、B 和格特隱球菌的VGI-VGIV。兩種隱球菌的無性繁殖體均為無菌絲的單芽孢酵母菌,在體外為無莢膜或僅有小莢膜, 進入人體內后很快形成厚莢膜, 有莢膜的隱球菌菌體直徑明顯增加,致病力明顯增強。隱球菌莢膜的主要成分莢膜多糖是確定血清型特異性的抗原基礎，并與其毒力、致病性及免疫性密切相關。隱球菌是一種機會感染性真菌，既可侵犯免疫力低下及免疫缺陷人群，也可發生于免疫正常者，可以感染人體的任何組織和臟器，最常見的部位是中樞神經系統，其次是肺部和皮膚。

二、預期用途

我國目前已批準的隱球菌莢膜多糖抗原檢測試劑對預期用途有明確的限定，預期用途主要包括了產品的預期人群、適用樣本類型、檢測的意義和對臨床的指導作用等。結合隱球菌莢膜多糖抗原血清樣本類型檢測的臨床意義，將預期用途限定為用于隱球菌病（包括肺、中樞神經系統或皮膚等各部位隱球菌感染）的輔助診斷，因此申請人在申報該類產品血清樣本類型時，預期用途需統一規范，同時在臨床驗證時結合該預期用途進行臨床試驗的設計。

三、臨床性能評價

根據血清樣本類型的臨床預期用途：即用于隱球菌病（包括肺、中樞神經系統或皮膚等隱球菌各部位感染）的輔助診斷。在臨床試驗設計時應納入各部位疑似隱球菌病患者進行臨床試驗，其中應盡量涵蓋各部位隱球菌病確診患者，包括免疫功能正常人群和免疫功能低下人群。因我國尚無該預期用途的產品上市，因此申請人申報該產品可通過與臨床參考標準方法對比進行臨床試驗。

結合臨床該病各部位實際發病和確診的情況，在對血清樣本類型進行驗證時，隱球菌性腦膜炎樣本量應能達到統計學的要求，肺隱球菌病患者樣本量應至少達到30例，其他部位隱球菌病患者樣本量應適量納入。隱球菌性腦膜炎樣本量估算過程中，可采用單組目標值法樣本量公式估算最低樣本量，建議評價指標的靈敏度特異度（P0）大于95%，達到臨床可接受標準。

四、討論

隱球菌莢膜多糖抗原檢測試劑血清樣本類型在臨床應用中，僅根據該結果陽性無法判定感染的部位，因此血清樣本類型臨床預期用途為輔助診斷隱球菌病。目前FDA和歐盟已經批準了血清樣本類型用于該預期用途的適應癥，我國臨床上對于該適應癥存在明確的需求，因此對此進行探討和規范有助于申請人對于該適應癥臨床試驗的開展，能夠讓審評工作更好的適應臨床地需求。

參考文獻：

[1] 《中國真菌學雜志》編輯委員會.隱球菌感染診治專家共識[J].中國真菌學雜志，2010，5（2）：65-68+86.

[2] 李平，溫海.隱球菌病的診治進展.中國真菌學雜志[J]，2011，6（3）：186-189.

[3] 周穎杰，李光輝.隱球菌病治療實用指南[J].中國感染與化療雜志，2007，7（1）：11-13

[4] Saag MS, Graybill RJ, Larsen RA, et al. Practice Guideline for the Management of Cryptococcal Disease. Clinical Infections Diseases 2000;30:710-718.

[5] Perfect JR, Dismkes WE, Goldman GL, et al. Clinical Practice Guidelines for the Management of Cryptococcal Disease:2010 Update by the Infectious Diseases Society of America.Clinical Infectious Diseases 2010;50:291-322.

[6] 中華醫學會感染病學分會.隱球菌性腦膜炎診治專家共識[J].中華傳染病雜志 2018；36（4）：193-199.

[7] 浙江省醫學會熱帶病和寄生蟲病分會艾滋病學組.艾滋病患者隱球菌感染篩查浙江省專家共識[J].中華臨床感染病雜志 2019；12（2）:81-86+106

[8] 國家食品藥品監督管理總局.體外診斷試劑注冊管理辦法（國家食品藥品監督管理總局令第5號）.2014年7月

[9] 國家食品藥品監督管理總局.體外診斷試劑注冊申報資料要求和批準證明文件格式（原國家食品藥品監督管理總局公告2014年第44號）.2014年9月

[10] 國家食品藥品監督管理總局.體外診斷試劑臨床試驗技術指導原則（原國家食品藥品監督管理總局通告2014年第16號）.2014年9月

[11] 國家食品藥品監督管理總局.體外診斷試劑說明書編寫指導原則（原國家食品藥品監督管理總局通告2014年第17號）.2014年9月